2型糖尿病是一种高度异质性的疾病，其中既有β细胞胰岛素分泌的缺陷，也有外周组织胰岛素抵抗。β细胞分泌缺陷是疾病进展的必要条件，但是否是原发缺陷尚不清楚。一旦发生糖尿病，长期的高血糖和血脂异常进一步损害β细胞功能，称为糖毒性和脂毒性。本文简要回顾了糖毒性和脂毒性相互作用的研究进展，提出脂毒性仅在高血糖的时候发生，而糖毒性独立于高血脂。
葡萄糖毒性 葡萄糖毒性、β细胞耗竭与葡萄糖失敏
已有许多证据表明长期高血糖会损害葡萄糖诱导的胰岛素分泌及其基因表达。高血糖对β细胞的损害有3种，即葡萄糖失敏、β细胞耗竭与葡萄糖毒性。葡萄糖失敏是β细胞对血糖短暂升高的一种快速而可逆的反应，是一种生理保护机制。β细胞耗竭是指细胞内胰岛素释放池在长期胰岛素促分泌剂的作用下发生耗竭。葡萄糖毒性是长期高血糖对胰腺β细胞造成的慢性进行性不可逆的损害。这一过程体现了在长期高血糖的影响下，β细胞功能由可逆性损害逐渐进展为不可逆损害。此外，高血糖还可直接引起β细胞凋亡。
葡萄糖毒性的机理
长期高血糖使β细胞内两种重要的转录因子—胰十二指肠同源盒1和胰岛素启动子3b1—活性降低，使胰岛素基因表达下降。同时，胰岛素转录因子抑制物CCAAT／增强子结合蛋白β、原癌基因c-myc等表达增加，后者反映出高血糖阻碍了β细胞分化。高血糖还引起一系列生化改变，如慢性氧化应激等。研究发现，分泌胰岛素的HIT-T15细胞在长期高糖培养条件下产生反应性氧化产物，胰岛素基因表达降低，这一反应可以被抗氧化剂，如氨基胍和N乙酰半胱氨酸所阻断。同时，高糖培养条件下的胰岛组织内出现高级糖化终产物堆积，β细胞功能损害及凋亡，也都可被氨基胍和N乙酰半胱氨酸所阻断。最后，对ZDF肥胖糖尿病大鼠用氨基胍和N乙酰半胱氨酸治疗可以降低血糖，恢复胰岛素分泌以及胰岛素mRNA表达水平。这些结果强烈支持葡萄糖毒性是由于长期氧化应激导致的。
脂毒性
长期高脂肪酸影响β细胞功能与葡萄糖的双向作用相似，脂肪酸在正常状态下是β细胞的主要能量来源，而长期过高的脂肪酸水平则产生毒性作用。在高血糖的条件下，脂肪酸通过抑制胰十二指肠同源盒1抑制胰岛素基因的表达，同时可引起胰岛细胞凋亡。
脂毒性的作用机制
脂毒性可能因为增加脂肪酸的氧化而减少了葡萄糖氧化，也可能通过脂肪酸的酯化作用产生毒性细胞内信号。Prentki和Corkey最早提出，血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内柠檬酸堆积，这是丙二酰辅酶A的前体，从而抑制肉毒碱酯酰转移酶－1活性，该酶负责将脂肪酸转运至线粒体。肉毒碱－软脂酸酯酰转移酶－1持续被抑制引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A堆积，导致慢性毒性反应。这种假说认为血糖浓度在脂肪酸毒性中起着重要的作用。长链脂肪酸酰基辅酶A是直接影响β细胞功能还是作为其它活性分子如二酯酰甘油和磷脂的前体还不清楚。同样，脂质代谢的下游影响因子也还不清楚，目前仅仅提出了一些可能的因素，如ATP敏感的钾通道，蛋白激酶C，非偶联蛋白－2等。
糖脂毒性：葡萄糖与脂肪酸协同损害β细胞功能
丙二酰辅酶A／长链脂酰辅酶A假说提出脂肪酸的毒性作用依赖于高糖浓度的共同作用。如果这是正确的，在生理血糖浓度下，过高的脂肪酸将在线粒体内氧化，不会造成β细胞损伤。反之，如果血糖和脂肪酸浓度同时升高，脂肪酸代谢产物的堆积将抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌以及胰岛素基因表达.
体外研究
首先，研究了培养的胰岛在低糖和高糖条件下长期暴露于软脂酸环境，胰岛素基因表达的变化。结果发现在低糖条件下，经软脂酸处理72小时，胰岛素浓度及其mRNA表达无变化。而在高糖组胰岛素显著降低。随后，测定了软脂酸处理的胰岛细胞脂肪合成是否与葡萄糖浓度有关。结果显示葡萄糖与软脂酸存在叠加效应：葡萄糖和软脂酸均增加细胞内脂质合成，软脂酸仅在高糖条件下引起的细胞内甘油三酯堆积。这种葡萄糖依赖的脂肪堆积与胰岛素mRNA水平呈负相关。
体内研究
为了证实高血糖与高血脂在ZDF大鼠胰腺中甘油三酯堆积和胰岛素基因表达缺陷中的作用，我们分别给6－12周龄的ZDF大鼠降脂药物苯扎贝特或降糖药物根皮苷治疗，两种药物对体重均无影响。结果，根皮苷治疗防止了血糖升高但是不影响血脂水平，而苯扎贝特防止了甘油三脂升高但不影响血糖水平。胰岛的甘油三酯在根皮苷治疗组下降而在苯扎贝特组无变化，表明胰岛甘油三酯的堆积依赖于较高的血糖水平。同时，根皮苷治疗组的胰岛素mRNA水平没有下降。因此认为ZDF大鼠胰岛内甘油三酯堆积和胰岛素表达降低是由于高血糖直接导致的，而不是高血脂的后果。为进一步测定高脂饮食诱导的高脂血症对正常血糖的大鼠和高血糖大鼠β细胞的影响，分别给予GK大鼠和年龄匹配的Wistar大鼠6周高脂饮食，发现对照的Wistar大鼠胰岛仍然正常，GK大鼠胰岛对葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少了50％。如果同时给予胰岛素治疗使血糖和血脂水平正常可以防止胰岛细胞功能的损害。高脂饮食引起的胰岛素分泌缺陷的机制似乎与胰岛内甘油三酯堆积无关，因为在普通饮食或高脂饮食饲养的GK大鼠或Wistar大鼠胰岛中甘油三酯没有明显差异，但是观察到高脂饮食饲养的GK大鼠胰岛中非偶联蛋白－2表达增高，并可被胰岛素治疗逆转。这些结果支持高血糖是脂毒性发生的必要条件这一假说。临床上大多数高脂血症的患者并不发生糖尿病，脂代谢异常的患者β细胞功能通常是正常的，也表明肥胖或脂质代谢紊乱不足以引起β细胞功能障碍。
结论
2型糖尿病β细胞功能衰竭是一个渐进的过程，无论其最初的缺陷如何发生，都会随着时间的延长进行性恶化。长期高血糖抑制胰岛素的分泌，胰岛素基因表达的缺陷和长期的氧化应激参与了这一葡萄糖毒性过程。在正常的血糖水平下，高脂肪酸并不损害β细胞，但如果同时存在高血糖时将发生脂毒性。因此，高糖毒性与脂毒性是密切相关的，没有高血糖则脂毒性无从发生，脂毒性可以看成是高糖毒性的后果。反应性的氧化产物生成参与了高糖毒性和脂毒性的作用，软脂酸处理的胰岛细胞产生反应性氧化产物，而用抗氧化剂二甲双胍治疗可以阻断脂肪酸的毒性作用。因此糖毒性与脂毒性相互作用，共同导致β细胞功能障碍。
