区基因突变导致hbsag亚型改变及血清hbsag阻性、hbv-dna阳性乙型肝炎，使临床诊断困难。一些人接种乙型疫苗后产生抗-hbs，但仍可被hbv的s区基因突变株感染，而逃避宿主的免疫反应。②前c基因区突变与hbv感染后免疫及重型肝炎发病有关。一般认为乙型肝炎患者hbeag转阴，抗-hbe转阳，表示hbv复制活跃程度减弱，临床症状好转。然而，一些患者当hbeag转阴后，仍有病毒复制及病情进行性发展，其血清中除检出hbsag和抗-hbe外，还可检出hbv-dna、抗-hbcigm，肝内hbcag阳性，排除其他致肝损害的原因，提示病情变化与hbv有关。其特点为不易自然缓解，常发展为肝硬化，抗病毒治疗反应差。经研究表明，此类患者系感染了前c基因突变hbv突变株。③p区基因突变可致hbv复制减弱或停止。④x区基因突变可使hbxag合成障碍。
近年发现一些hbv感染者抗-hbc始终测不出；有些恢复期患者也测不出抗-hbs，甚至有些患者hbv标志均阴性，但能检出hbv-dna，在肝细胞内和肝细胞膜上存有hbcag和hbsag。将这类患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表现。曾有学者称之为hbv2。近年研究表明，这些患者的血清中hbv-dna序列分析，发现s区、c区、x区有多个点突变，提示hbv2为hbv的突变株。
hbv基因突变株产生的原因，是病毒适应宿主细胞环境和抵抗其免疫反应一种选择，可以发生于hbv自然感染、hbv疫苗接种，特异性免疫治疗和干扰素治疗过程中，或者开始初次hbv感染即为一种hbv突变株感染。特异性诊断指标及其临床意义如下：
一.hbsag及抗hbs
hbsag 血清中hbsag阳性是hbv感染的标志。本身具有抗原性，无传染性。但由于hbsag常与hbv同时存在，故认为是传染性标志之一。但须注意，hbv-dna可自x基因区终点起逆向与肝细胞发生整合，整合后的s基因表达较强，不断产生hbsag，整合的hbcag基因组被抑制，不表达hbsag、hbsag，在这种情况下，即使hbv已从体内清除，而hbsag仍可持续阳性，从理论上讲，这种hbsag阳性血液并无传染性。急性hbv感染后，血清中首先出现hbsag，整个急性期均可阳性，至恢复期可滴度下降或转阴。如hbsag持续阳性半年以上，称为慢性hbsag携带者（无症状hbsag携带者），可持续阳性达数年。一般认为hbsag滴度与病变程度不成比例。肝功能正常，hbsag滴度高，肝脏可重要病变，若hbsag阴性及dnap阴性，表示无重要传染性。反之，肝功能异常，hbsag滴度不高，肝脏可有明显病变，如有部分肝硬化、肝癌患者呈hbsag阴性或低滴度。无症状hbsag携带者或慢性活动性乙型肝炎均可有相同的hbsag滴度变化不能代表病情的轻重，因式分解此不能将hbsag滴度的变化作为判断病情轻重和药物治疗效的指标。
用免疫电镜及免疫荧光法在肝细胞浆内证实有hbsag,而血清中hbsag阴性，其机制尚无确切解释。已知原因之一是现用的ria检测法，其测试灵敏度为10-5,尚不能测出最低感染量(10-7)，因此有10%假阴性，故对hbsag的判断，以阳性有诊断意义，阴性不能排除hbv感染。近年发现血清中hbv标志均阴性，而在白细胞或肝细胞内检出hbv-dna，说明确定或除外hbv感染不能单凭hbsag是否阳性，应与其他标志结合判断。
hbsag有10个亚型，各亚型间存在不完全的交叉免疫。近年用亚型单克隆抗体研究表明，d和y、w和r决定簇可以同时存在于同一病毒抗原颗粒上，形成adwr、aywr、adyw和adyr复合亚型。其机制为①不同亚型病毒的双重感染；②单一亚型病毒感染后，有的hbv-dna发生点突变。临床表现病情反复，肝脏损害较重，因而有的hbv感染者血清中同时hbsag阳性、抗-hbs阳性。
抗-hbs 为感染hbv或接种乙肝疫苗后产生的一种保护性抗体。抗-hbs在初次感染hbv后6～23周出现，约20%在感染早期出现，进入恢复期在hbsag消失后数月至1年抗-hbs。抗-hbs阳性表示已获得免疫。定量检测抗-hbs的效价，认为抗-hbs效价≥iuml表示有保护性。
二.pre-s1、pre-s2、及pre-s
1.pre-s1、pre-s2
二者均为hbv复制指标。
2.抗-pre-s
若检测抗pre-s阳性表示hbv正在或已被清除。
三.hbcag及抗-hbc
hbcag 为hbc复制指标。外周血中无游离的hbcag，当dcne颗粒经去垢剂处理后，hbcag可释放出来，所以血清中一般测不出。存在于受染的肝细胞核和肝匀浆中。近年认为hbcag在肝细胞中存在是引起免疫反应导致肝细胞坏死的重要靶抗原，抗-hbc有免疫效应。
抗-hbc 为hbv感染的标志。抗-hbc igm阳性是急性或近期hbv感染的指标，提示有病毒复制。其效价高代表急性期，效价低代表为慢性hbv感染或无症状hbsag携带者。抗-hbc igg阳性表示为既往感染hbv的指标。
单项抗-hbc阳性，见于下列情况：①hbv急性感染后的恢复早期（窗期），hbsag消失，抗-hbs尚未出现。②获得免疫后-hbs消失，或低于检出水平。③hbsag携带者，hbsag在检出水平以下。④抗-hbc被动由母体通过胎盘转至婴儿。
四.hbeag 为hbv复制的重要指标。存在于乙肝表面抗原阳性血液中。遇到hbsag阴性而hbeag阳性时，原因有：①检测hbsag的方法不敏感；②血清中类风湿因子（rf）的干扰；③hbsag与已抗-hbs形成免疫复合物，测不出hbsag；④在hbsag消失或抗-hbs出现后，血清中仍有dane颗粒，其外壳hbsag被-hbs包裹，测不出hbsag；
⑤试剂及操作等因素，可致hbeag假阳性。
五.hbv-dna及dna-p
hbv-dna阳性是表示hbv复制的最可靠指标。近年用多聚酶链反应（pcr）这一体外dna扩增技术，使灵敏度提高100倍以上（10fgfg/ml），可测出极微量的病毒。hbv-dna-p是hbv核心所具有的dna-p，在病毒复制过程中起逆转酶作用。dna-p活性是表示hbv复缺点活力的重要指标。hbv-dna及dna-p检测有助于判断hbv感染者病毒复制程度及传染性大小，较灵敏评价抗病毒药物的疗效。
总之，hbv标志出现的顺序为
hbsag、hbeag、抗-hbc-（抗-hbcigm、抗-hbcigg）、抗-hbc、抗-hbs，同时检测以上各项可说明hbv感染所处的阶段。
【发病机理】
乙型肝炎的发病机制很复杂，研究资料不少，但迄今尚未完全阐明。目前认为其肝细胞损伤不是hbv在肝细胞内复制的结果，而是由t细胞毒反应所介导。人感染hbv后，可引起细胞免疫和体液免疫应答，并激发自身免疫反应及免疫调节功能紊乱。这些免疫反应对乙型肝炎的临床表现及转归有重要意义。
一.急性肝炎
当免疫功能正常感染hbv后，其细胞毒性t细胞（tc细胞）攻击受染的肝细胞，由破坏的肝细胞释放入血的hbv，而被特异性抗体所结合，且干扰素生成较多，而致hbv被清除，病情好转终归痊愈。
二.慢性活动性肝炎
见于免疫功能有缺陷和免疫调节紊乱者。感染hbv后，由于tc细胞功能不正常，或特异抗体封闭部分肝细胞靶抗原而制约t细胞毒反应，致部分肝细胞损害。干扰素产生较少，hbv持续复制。特异抗体形成不足，肝细胞反复被hbv侵入，形成感染慢性化。此外，肝细胞膜特异脂蛋白（lsp）因hbv感染而形成自身抗原，刺激b细胞产生抗-lsp（igg型），在抑制性t细胞（ts细胞）活性降低情况下，自身免疫性adcc效应致肝细胞进行性损害。
三.慢性迁延性肝炎和无症状hbsag携带者
当机体免疫功能低下时在感染hbv，不能产生有效的免疫反应，致肝细胞损害轻微或不出现肝细胞损害。尤其无症状hbeag携带者，缺乏干扰素，不能清除病毒，以致长期携带hbv。
四.重型肝炎
急性重型肝炎的发生，由于机体免疫反应过强，短期内t细胞毒反应迅速破坏大量感染hbv的肝细胞；或短期内形成大量抗原抗体复合物，激活补体，致局部发生超敏反应（arthus反应），造成大块肝细胞坏死；肠源性内毒素的吸收，可致schwartzman反应，使肝细胞发生缺血性坏死；加以α-肿瘤坏死因子（tnf-α）、il-1和白三烯等细胞因子由单核巨噬细胞释放，促进肝细胞损伤。亚急性重型肝炎发病机制与急性重型肝炎相似，但进展较缓慢。慢性重型肝炎的发病机制较复杂，有待进一步研究。
【病理改变】
以肝脏病变最明显，弥散于整个肝脏。基本病变为肝细胞变性、坏死、炎性细胞侵润，肝细胞再生，纤维组织增生。
一.急性肝炎
①肝细胞有弥漫性变性，细胞肿胀成球形（气球样变），肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体；②肝细胞点状或灶状坏死；③肝细胞再生和汇管区轻度炎性细胞浸润。
黄疸型与无黄疸型肝脏病变只是程度的不同，前者可出现肝内淤胆现象。
二.慢性肝炎
①慢性迁延性肝炎与急性肝炎相同，程度较轻，小叶界板完整。②慢性活动性肝炎较急性肝炎重，常有碎屑坏死，界板被破坏，或有桥样坏死。严重者肝小叶被破坏，肝细胞呈不规则结节状增生，肝小叶及汇管区有胶原及纤维组织增生。
三.重型肝炎
1.急性重型肝炎可分两型
（1）坏死型 以大块肝细胞坏死为特征。肝脏缩小，肝细胞溶解消失，仅肝小叶周边残存少量肝细胞。一般无肝细胞再生和纤维组织增生，残存肝细胞及小胆管有胆汁淤积。
（2）水肿型 突出病变为肝细胞广泛呈现显著的气球样变，相互挤压，形成“植物细胞”样，尚有肝细胞灶状坏死。
2.亚急性重型肝炎 可见新旧不等大小不同的亚大块、大块肝坏
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