早在30多年以前，临床医生们就发现甲基黄嘌呤类生物碱（methylxanthines）能够降低早产婴儿呼吸暂停的发生率。从那时开始，甲基黄嘌呤类生物碱就成为了早产儿呼吸暂停常规临床治疗的一个部分，由于该类药物中的咖啡因在婴儿体内的半衰期较长，所以在临床治疗中最常用到。然而，咖啡因可使成人的脑血流量降低（咖啡因用于成人的剂量可能稍高于婴儿治疗的推荐剂量）、并且对腺苷受体有抑制作用，由此可能会抵消咖啡因在缺氧时对脑细胞的保护作用。这些潜在的不良反应可能会引起中枢神经系统损伤，并且对长期神经发育产生不良影响。咖啡因还有一个已知的作用——增加代谢率和耗氧量，这一作用也可能会对婴儿的长期成长产生不良影响。虽然专家们对于咖啡因潜在的长期风险一直较为关注，但是还是缺乏此方面的研究证据。

咖啡因治疗效果明显

由于咖啡因治疗的利益和风险方面存在上述不确定因素，研究者们设计了一项多中心、随机、安慰剂对照的临床研究，旨在评价咖啡因治疗对出生体重在500~1250g的早产婴儿呼吸暂停的疗效。在此之前，《新英格兰医学》杂志已发表过一项研究，对随机分配接受咖啡因治疗的早产婴儿进行短期随访发现，其支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）的发生率显著降低。所观察到的唯一不良结果是，在治疗前3周，咖啡因治疗组的婴儿与安慰剂组相比，体重的增加较少。但是，支气管肺发育不良的发生率降低是否可转化为长期神经发育结局的改善，或者体重增加减少是不是将来成长不良的一个先兆，答案尚不得而知。

在2007年11月8日的《新英格兰医学》杂志中，Schmidt等人报告了这项临床研究的长期随访结果，发现随机分配接受咖啡因治疗的婴儿在校正年龄为18~21个月时，存活率得到改善，而且不伴有神经系统发育异常，这也是该研究的主要观察结局。而且，咖啡因组与安慰剂治疗组的婴儿相比，小儿脑瘫和认知滞后的发生率降低，死亡、耳聋以及失明的发生率在两组间没有显著差异。此外，咖啡因治疗与安慰剂治疗相比，对婴儿的成长状况（根据身高、体重以及头围来计算）也无影响。对研究结果进行析因分析（post hoc analysis）后发现，虽然咖啡因治疗组早产儿视网膜病的总体发生率与安慰剂组无明显差异，但是严重早产儿视网膜病的发生率降低。总体来说，研究者估计，用咖啡因治疗16例婴儿，可预防1例患儿发生死亡，或预防1例存活婴儿发生脑瘫、认知滞后、失明或耳聋。

疗效还需长期随访

为什么甲基黄嘌呤类生物碱可改善早产儿呼吸暂停的结局？

甲基黄嘌呤类生物碱的作用机制很复杂，主要通过刺激呼吸中枢起作用，还可阻断腺苷受体，并且改善呼吸肌的功能。给予甲基黄嘌呤类生物碱（如咖啡因），可提高二氧化碳的敏感性，还可能会降低二氧化碳的阈值，这样在动脉血二氧化碳分压（PaCO2）较低时就可以刺激呼吸，在一定的PaCO2下通气量可增加。此外，咖啡因还能够增加每分通气量（minute ventilation）。

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