在全球临床治疗骨质疏松的药物中，双膦酸盐类药物所占的比例达到了75%，但在国内，双膦酸盐类药物所占市场份额约在23%~25%，低于钙制剂和活性维生素D3的44%~47%。此外，还有降钙素类药物和激素替代疗法类药物，也在国内治疗骨质疏松药物家族中占有一席之地。从本期起，本版将依次分析双膦酸盐类药物、降钙素类药物和激素替代疗法类药物的市场表现。

双膦酸类药物是近20年迅速发展的抗代谢性骨病药物，已成为治疗骨质疏松症的一线治疗药物以及治疗高钙血症的标准药物。

按照结构中侧链组合来看，双膦酸类药物已经历了三代产品，现已由最早的第一代产品——依替膦酸钠发展到第三代产品——唑来膦酸盐和埃本膦酸钠。国外已有10个成熟品种用于临床，国内也相继展开了该类药物的研发工作，目前，依替膦酸钠、氯屈膦酸钠、阿仑膦酸钠、帕米膦酸钠已获得国家颁发的新药证书和生产批件，产品上市后应用于临床治疗。从国内重点城市样本医院双膦酸类用药金额来看，帕米膦酸钠约占40%，阿仑膦酸钠占28%，氯屈膦酸钠占19.5%，依替膦酸钠占12.7%。第三代双膦酸类药物仍处于产品开发阶段。

经广泛临床应用表明，双膦酸盐对骨代谢疾病具有较好疗效，但是在物理、化学、生物及毒理学上各有差异，目前新品种不断推出，其疗效与安全性更佳，除上述品种外，赛诺菲安万特的替鲁膦酸钠、德国宝灵曼公司的埃本膦酸钠和日本山之内开发的英卡膦酸钠均已在国外获准上市销售。

据了解，2005～2010年双膦酸盐类抗骨质疏松有3个品种在美国已专利期满，分别是帕米膦酸二钠（2005年）、替鲁膦酸二钠（2006年）、阿仑膦酸钠（2007年），对于国内企业来说，研究和把握这一商机将是培育相关市场的关键。

帕米膦酸钠：走势良好

帕米膦酸钠抑制骨吸收作用比氯屈膦酸钠强10倍，比依替膦酸钠强100倍，原研药由瑞士汽巴嘉基公司开发，1987年在阿根廷以商品名Aminomux上市；1989年在英国上市，商品名为Aredia（阿可达）；1991年10月获得FDA批准，用于治疗恶性肿瘤并发的高钙血症、佩吉氏症，骨质溶解性转移和特发性骨质疏松症。帕米膦酸钠在美国的专利到期期限是2005年7月，目前世界范围的专利申请量仅为10余个，国内没有相关专利申请。1997年4月30日，我国已授权对诺华的帕米膦酸钠与水合物及粉针剂进行行政保护。

1996年，上海医工院、南京药物研究所、合肥医工所分别研制成功，获得卫生部颁发的帕米膦酸钠二类新药证书。经小批量试产和Ⅱ期临床研究后，1998年12月，深圳海王药业取得了国药准字（1998）X-446、X-447文号生产原料药及其粉针剂，1999年3月浙江奥托康制药集团取得了原料药及其注射剂生产批件。至2006年，SFDA已审核批准国内13家企业生产该品种。此外，帕米膦酸二钠从2000年起进入我国肌肉－骨骼类药物医院销售额的前10名，目前在我国骨吸收抑制剂市场占主要地位。

近年来，帕米膦酸钠在国内走势良好，在同类品种中名列前茅，占据着双膦酸类药物市场的主要份额。2005年国内药品批发领域的帕米膦酸钠市场为3481万元，同比上一年有所下降。

在临床中，癌症晚期患者多发生骨转移，引起骨的溶解性破坏，而对多发性骨髓瘤患者溶骨性破坏发展更快，因此，“阿可达”已是改善肿瘤患者生活质量的药物之一，推动了这一市场进展。1999年，“阿可达”的全球销售额为5亿美元，同比增长了55.6%，2000年又比上一年增长了34%，已达6.632亿美元，2001年帕米膦酸钠的销售业绩为7.52亿美元，在全球畅销药品中位列第70名。

随着帕米膦酸钠专利期的临近，诺华的新产品唑来膦酸已经迅速替代其地位，占据了高端市场，成为诺华在这一类药物的中坚力量。

阿仑膦酸钠：国产、进口品平分天下

阿仑膦酸钠是双膦酸盐类药物的新产品之一，由意大利Gentili率先研制成功，1993年在意大利首次上市。美国默克公司获得转让后，1995年9月29日获得FDA批准在美国上市，适用于防治骨质疏松症，现已陆续在多国上市。1996年3月我国已授权对Gentili的阿仑膦酸钠片剂进行行政保护，1998年批准杭州默沙东产品“福善美”用于临床。

阿仑膦酸钠的临床疗效比帕米膦酸钠强10倍，可抑制破骨细胞的发展。2002年美国骨矿物质研究会上认为，阿仑膦酸盐是目前较为优越的药品，但是在应用监测中也逐渐暴露出其对消化道的不良影响。为改善和增加病人对药物的顺应性，便于患者口服，新的蜡状剂型和长效制剂被相继推出，均在美国和欧盟上市，与此同时，以色列梯瓦公司已着手阿仑膦酸钠非专利药市场的开发。

阿仑膦酸钠是在全球市场表现不菲的产品，1999年销售额突破10亿美元后，业绩平稳上升，2000年FDA批准追加治疗男性OP（老年骨质疏松症）适用症，又推动了阿仑膦酸钠的升温。2002年福善美在全球畅销药品中的排名进入18位，销售额为22.5亿美元；2003年市场销售额为26.77亿美元，同比增长18.98%；2004年达到了31.60亿美元；2005年达到了31.91亿美元；2006年1~9月为23.45亿美元，预计与上一年全球市场相近。

1996年，重庆医工院、石家庄康平药研究所开发了二类新药阿仑膦酸钠，1998年石家庄制药集团欧意药业获得生产批文，商品名“固邦”，已完成Ⅲ期临床试验正式上市。同年，海南曼克星制药的“天可”也获准用于临床。目前，国内阿仑膦酸钠市场基本上已经形成了国产品、进口品平分天下的局面。

虽然新一代双膦酸盐类药物疗效更好，但是，阿仑膦酸钠在全球仍有较好的市场，在国内是处于成长期的品种。市场上进口、合资的产品主要由意大利Merck Sharp & Dohme公司、杭州默沙东销售。国内市场除原研药福善美外，SFDA已审核批核国内12家企业生产该品种。但从中国药学会对国内重点城市样本医院统计数据看，该品种在市场中表现并不突出。

阿仑膦酸钠美国专利在2007年8月期满，世界范围专利申请量仅为30余个，国内专利为注射用阿仑磷酸钠冻干粉针，是一个颇具竞争力的品种。

依替膦酸钠：平稳增长

依替膦酸钠是第一个上市的双膦酸盐代表性药物，亦称为羟乙膦酸钠，由美国宝洁公司和孟山都药厂开发，商品名为Didronel。1977年，依替膦酸钠作为骨代谢调节剂在意大利首次上市，尔后在美国、加拿大、英国上市，20世纪90年代在日本上市，用于治疗变型性骨炎和恶性高钙血症，被医学界普遍认为是一种较为理想、应用较多的骨质疏松治疗药物。2000年和2004年，依替膦酸钠进入《国家基本医疗保险药物目录》。

依替膦酸钠的最大特点是对骨代谢具有调节作用，能广泛地结合于骨形成表面，临床中采用间歇、周期性加钙联合给药方式，防治原发性和绝经后骨质疏松症取得较好效果，已成为当前医学专家倾向性治疗方案。

1996年，中国华西医科大学开发了依替膦酸钠原料药及其片剂，获得卫生部颁发的新药证书。成都菊乐制药厂获SFDA批准生产依替膦酸钠，商品名为“邦特林”。上海医工院与江苏天晴制药总厂合作开发了原料药及其片剂产品，1997年2月获得卫生部颁发的新药证书和生产批文，商品名是“依膦”。1998年以后，北京巨能制药、浙江海正药业、天津太平洋制药有限公司等企业获准生产依替膦酸钠原料药及其制剂。

从近两年国内市场看，依替膦酸钠在同类品种中起伏波动较小，但成长性不高，市场处于平稳态势。

氯屈膦酸钠：“优等生”

氯屈膦酸钠是芬兰利拉斯等制药厂开发的药物，1986年首次在芬兰上市，商品名为Bonefos，已在世界50多个国家地区上市。氯屈膦酸钠临床用于畸形骨炎、骨癌变及其所致的高钙血症，是治疗乳腺癌引起骨病的一线药物；还能抑制老年人骨质丢失或减缓骨质丢失的速度，降低骨质疏松所导致的脊椎骨折风险。

1992年，氯屈膦酸钠在我国通过临床验证后获准进口销售，商品名为“骨膦”。1998年，上海医药工业研究院、南京制药厂合作开发成功后，获SFDA颁发的新药证书和生产批件，生产原料药、片剂、胶囊和注射剂，商品名为“洛屈”。国内具有生产批件的厂家还有哈药集团三精北方制药厂的胶囊（片剂）“迪盖纳”、广州白云山明兴制药的胶囊（注射剂）“德维”、金陵药业南京金陵制药厂的注射剂。氯屈膦酸钠在同类品种中具有许多优点，是间歇、周期性给药的又一药物，因此在该大类中占据了一定市场份额。

唑来膦酸：高端新武器

唑来膦酸是异环型第三代双膦酸类药物，是诺华研制开发的新品种，2000年10月首先在加拿大获准上市，2001年5月在英国上市，2001年8月获美国FDA批准，商品名为Zometa。2002年2月，FDA又批准了其新的适应症，用于包括恶性肿瘤引起的高钙血症以及多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移的治疗。迄今为止，该药已在包括欧盟、美国、瑞士、巴西、加拿大和澳大利亚等的60多个国家上市。

从诺华公布的经营销售情况看，帕米膦酸钠已不是世界七大药品市场的主推品种，而是作为换代产品去占据高端市场，成为诺华在这一类药物的中坚力量。2005年，唑来膦酸钠销售额为12.24亿美元，同比上年增长了12.24%，2006年1~9月市场销售额为9.44亿美元，同比增长4%。目前，SFDA已批准了江苏正大天晴药业、扬子江药业集团、国药集团国瑞药业等12家企业生产原料药及制剂。但由于市场开发力度不够，因此唑来膦酸在国内的销售额较小。