2018年9月12日，江苏恒瑞股份有限公司在京举办新药Pyrotinib（吡咯替尼，商品名：艾瑞妮）的新闻发布会，宣布Pyrotinib正式上市。Pyrotinib (SHR-1258) 是一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于HER1、HER2、HER4，这也是中国实体肿瘤中第一个基于II期的临床研究结果批准上市的抗肿瘤药物。

江苏恒瑞医药股份有限公司成立于1970年，原名连云港制药厂，是集科研、生产和销售为一体的大型医药上市企业，总部位于江苏省连云港市，是目前国内最大的抗肿瘤药物的研究和生产基地。据江苏恒瑞医药股份有限公司董事长周云曙透露，Pyrotinib的前期研发费用近4亿元人民币，由于其具有明显的临床价值，被纳入优先审评品种名单，并且获得有条件批准上市资格。

在今年ASCO大会上，关于Pyrotinib研究有了更新报道，我们来一起看看这款“神药”的前沿研究进展吧。

具有临床优势，国内药物PFS最长

研究者指出，在Pyrotinib的注册II期临床试验中，Pyrotinib联合卡培他滨的方案，治疗晚期乳腺癌，研究者评估的中位无进展生存期（PFS）长达18.1个月。作为Pyrotinib I、II期临床试验的PI单位，中国医学科学院附属肿瘤医院徐兵河主任指出，Pyrotinib相对传统抗HER2药物，具有全面阻断、强效抑制的两大优势，这也决定了其确切的临床获益。

全面阻断：Pyrotinib直接作用在胞内酪氨酸激酶区，全面阻断HER家族同/异源二聚体下游通路。此外，对曲妥珠单抗耐药的患者，Pyrotinib仍可能有效。

徐兵河教授：Pyrotini（吡咯替尼）或拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2+转移性乳腺癌

在2020 ASCO大会的乳腺癌专场中，中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专委会主任委员、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头的一项III期随机对照试验PHOEBE（吡咯替尼或拉帕替尼联合卡培他滨用于HER2+转移性乳腺癌，摘要号：1003）入选口头报告，III期试验纳入276例患者，研究组和对照组分别有134例与133例患者。研究预设了中期分析，如果无进展事件数达到60%且P≤0.0066，可证实研究组优于对照组。

试验进行到2020年3月时，无进展事件数就已达到68%，高于预设的60%。中期分析发现研究组患者中位PFS为12.5个月，对照组仅6.8个月，P＜0.0001，达成预设目标。独立评审委员会（IRC）进行盲态评估后认为结果真实可信，达到了研究主要终点。

同时，亚组分析发现，在曲妥珠单抗耐药患者中，研究组与对照组的中位PFS为12.5个月vs.6.9个月；非耐药患者，中位PFS为12.5个月vs. 5.6个月。可见，无论是总体分析还是亚组分析，吡咯替尼均优效于拉帕替尼。

次要研究终点也令人欣喜：客观缓解率（ORR，67.2%vs.51.5%）、临床获益率（CBR，73.1%vs.59.1%）、中位缓解时间（DoR，11.1个月vs.7.0个月）等指标均显著改善。中位随访9.9个月时，对照组有15.2%患者死亡，研究组仅有7.5%。由于尚未达到中位死亡事件数，总生存（OS）数据暂不成熟，需要进一步随访。不过从91.3%vs. 77.4%的1年OS率来看，研究组优势相当显著。

Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2+ metastaticbreast cancer (PHOEBE): A randomized phase III trial

关于吡咯替尼的安全性，研究发现主要3级不良事件（AE）是腹泻，没有4/5级AE。腹泻特点是发生早、严重程度低、持续时间短，一般可较快恢复，很少导致治疗中断。

通过以上研究数据可得出3点结论：第一，吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨，前者疗效显著更优，可成为标准二线治疗方案；第二，吡咯替尼副作用可控，主要AE是腹泻；第三，没有发现新的AE，与II期试验结果一致。

吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性、曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌

曲妥珠单抗是应用最广泛的抗HER2药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌患者(包括新辅助治疗和转移治疗)；然而，耐药是不可避免的。ASCO大会上发布了一项三个随机对照试验的汇总分析（pooled analysis），旨在探索吡咯替尼联合卡培他滨在对HER2阳性、曲妥珠单抗耐药的复发或转移性乳腺癌患者中的疗效。

数据来源于三个随机对照试验，包括II期(NCT02422199)和PHOEBEⅢ期(NCT03080805)吡咯替尼加卡培他滨与拉帕替尼加卡培他滨的比较，以及PHENIX Ⅲ期(NCT02973737)吡咯替尼加卡培他滨与安慰剂加卡培他滨的比较。对纳入的曲妥珠单抗治疗耐药的患者分析，39例患者在辅助曲妥珠单抗治疗后6个月内复发，57例患者在曲妥珠单抗治疗转移性疾病后3个月内出现进展。

研究结果显示：在三项研究的汇总分析中，63名患者接受了吡咯替尼加卡培他滨治疗。其中28名患者(44.4%)疾病进展或死亡。PFS为12.4个月(95% CI, 6.9至未达)。40名患者(63.5% [95% CI, 50.4%至75.3%])达到了客观缓解，中位DoR为11.1个月(95% CI,6.9至未达到)。

在涉及II期和PHOEBE III期的合并分析中，43名患者接受了吡咯替尼加卡培他滨治疗，33名患者接受了拉帕替尼加卡培他滨治疗。两组疾病进展或死亡的患者分别为18例（41.9%）和17例（51.5%）。吡咯替尼加卡培他滨与拉帕替尼加卡培他滨相比，PFS往往会更长(中位数为12.4个月[95% CI,6.9至未达]vs. 6.9个月[95% CI, 5.5至未达]；风险比，0.62 [95% CI, 0.31至1.24]; p = 0.0864)。吡咯替尼加卡培他滨的客观有效率为67.4%(95% CI, 51.5%至80.9%)，而拉帕替尼加卡培他滨的客观有效率为54.5% (95% CI, 36.4%至71.9%)。中位DoR估计值分别为11.1个月(95%CI,，6.9至未达到)vs.未达到(95% CI, 4.2个月至未达到)。

研究结论认为，吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性、曲妥珠单抗耐药的复发或转移性乳腺癌患者中显示出良好的疗效。这种联合治疗可能是耐药患者的一种治疗选择。

吡咯替尼在激活HER2改变的NSCLC和其他晚期实体肿瘤中的安全性和有效性

ASCO大会上来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心鲍勃教授研究了吡咯替尼在非小细胞肺癌(NSCLC)和其他实体肿瘤患者中的安全性和有效性。

该研究共纳入62名患者。中位年龄67岁(范围40-86岁)，61%为女性，既往系统性治疗的中位线数为3(范围1-11线)。研究未发现与治疗相关的死亡。最常见的不良事件是腹泻(96.8%)、恶心(82.3%)和呕吐(41.9%)。唯一的3级治疗相关毒性是腹泻(24.2%)。采取预防性抗腹泻治疗，可以促进吡咯替尼的继续使用。截止2020年1月13日，24例HER2突变的NSCLC患者(20例，即65%的A775_G776insYVMA突变患者)和18例HER2突变或扩增的实体瘤患者进行了第2周期影像学检查，完成了肿瘤反应的评估。ORR为19% (8/42，95% CI 7%至31%)；确认的缓解包括HER2突变型NSCLC的完全缓解(CR)和部分缓解(PR)各3例，HER2扩增型胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌和唾液腺癌的部分缓解(PR)各4例。7例患者病情稳定。中位无进展生存期为5.4个月(95% CI 4.4个月至7.3个月)。

由此可见，吡咯替尼在多线难治的HER2突变型NSCLC患者中显示出可控的安全性和令人鼓舞的疗效。此外，它是首个在HER2扩增型胆道、卵巢、子宫内膜和唾液腺癌患者中产生持久反应的TKI。