2024年5月14日，和黄医药 (中国)有限公司 (简称 "和黄医药" ) 宣布在中国启动一项HMPL-306治疗伴有异柠檬酸脱氢酶 ("IDH") 1或2突变的复发/难治性急性髓系白血病 (AML) 的注册性 III 期临床试验。首名受试者已于2024年5月11日接受首次给药治疗。

HMPL-306是一种新型的IDH1及IDH2 酶双重抑制剂。IDH1及IDH2突变被认为是某些血液恶性肿瘤、神经胶质瘤和实体瘤的驱动因素，尤其是对于急性髓系白血病患者来说。尽管已有一些IDH抑制剂在部分市场获批用于治疗急性髓系白血病，然而细胞质的IDH1突变和线粒体的IDH2突变会发生异构体转化，导致对IDH1或IDH2的单一抑制剂产生获得性耐药。同时抑制IDH1和IDH2突变，有望克服这种获得性耐药，为癌症患者带来治疗获益。

RAPHAEL研究是一项多中心、随机、开放标签的注册性III 期临床试验，旨在评估HMPL-306 单药疗法用于治疗伴有IDH1 和/或IDH2 突变的复发或难治性急性髓系白血病患者的安全性和疗效。研究将与目前的挽救性化疗方案进行对比，主要终点为总存活期 (OS)，次要终点则包括无事件存活期 (EFS) 和完全缓解 ("CR") 率。公司计划招募约 320 名患者参与此项注册研究，并由主要研究者北京大学人民医院黄晓军教授牵头领导。该项研究的其他详情可登录 ClinicalTrials.gov，检索注册号 NCT06387069。

该研究是继一项两阶段、开放标签的评估HMPL-306 用于此适应症的安全性、药物动力学、药效学和疗效的I期研究的积极数据后展开 (NCT04272957)。首个人体研究剂量递增阶段的数据已于2023年6月的欧洲血液学协会 ("EHA") 年会上公布。^[1] 该研究剂量递增阶段在超过50名患者中的结果显示，II期临床试验推荐剂量治疗取得令人鼓舞的CR率，其结果将于 2024 年 6 月举行的EHA年会上发表。

关于IDH及血液恶性肿瘤

IDH是一类重要的代谢酶，参与分解营养物质并为细胞提供能量。发生突变的IDH会产生一种能改变细胞遗传程式的分子，阻止细胞成熟。IDH1或IDH2突变是各种类型的血液肿瘤和实体瘤中常见的基因变异，急性髓系白血病患者中约有14-20%伴有IDH基因突变，在骨髓增生异常综合症 (MDS) 、骨髓增生性肿瘤 (MPN) 和低级别神经胶质瘤和肝内胆管癌中也有一定的发生率。IDH突变亚型转化，是在急性髓系白血病和胆管癌中对IDH抑制剂产生获得性耐药的主要机制之一，无论是由细胞质的IDH1突变转为线粒体的IDH2突变，或反之亦然。^[2-4]

根据美国国家癌症研究所 (NCI) 的资料，2023年美国将有大约20,380例急性髓系白血病新增病例，而五年相对存活率为31.7％。^[5] 目前，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准两种靶向IDH1突变的药物以及一种靶向IDH2突变的药物，但尚无可同时靶向IDH1和IDH2突变的双重抑制剂获批。据估计，2018年中国有19,700例急性髓系白血病新增病例，预计到2030年将达到24,200例。^[6] 在中国，目前已有一种IDH1抑制剂于2022年获批。