Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，在很多恶性肿瘤中发现其蛋白过度表达或突变，是肿瘤领域的经典信号通路之一。针对于这条通路的靶向药物已经有十几个，而其中的MEK近年来备受关注，至今已有4个替尼类药物获FDA批准上市，且国内新药领先企业的恒瑞、天晴均有品种布局！

MEK的生物学功能及其抑制剂特点

Ras/Raf/MEK/ERK过程中的MEK（丝裂原细胞外激酶），属于双重特异性激酶（相对不多见），通过酪氨酸和苏氨酸2个调节位点的磷酸化激活下游的ERK，并引发一系列的生物学功能；MEK家族成员2个，即MEK1&MEK2，两者近85%的相同基因序列，生物学功能类似。

MEK抑制剂的结合位点既不是ATP结合位点，也不是ERK1/2竞争位点，而是临近MEK的疏水区位置，从而使ERK不能磷酸化；由于为非ATP竞争抑制剂，相对而言选择性更好，特异性更强；进一步研究发现，单一的RAS或者RAF抑制剂的临床疗效有限，而MEK抑制剂对于无论是K-ras还是B-raf突变导致的恶性肿瘤均有显著疗效，尤其是在B-raf突变的肿瘤细胞株中，MEK通路的负反馈机制不存在，使得此类瘤株对MEK抑制剂的敏感性大大增加。现，MEK已有多个高选择性药物上市，数十个药物处于临床开发中。

图1.1 Ras/Raf/MEK/ERK信号通路示意图

（图片来源：http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.12.001）

MEK抑制剂~全球已上市4大替尼药物

MEK抑制剂全球已上市药物，起初最具代表性药物当属曲美替尼（Trametinib），2013年获FDA批准上市，单药用于治疗BRAF-V600E或V600K突变的不能切除的或转移性的黑色素瘤；曲美替尼的开发公司为GSK，后随着诺华收购GSK的肿瘤业务，该品种当前也由诺华负责市场销售。

2015年至今，另有3款替尼类品种获批上市，而近两年获批上市的两款替尼类药物，均来自于Array BioPharma（专注于小分子抗癌药物的开发，受辉瑞青睐），分别是2018年获批上市的Binimetinib和2020年上市的Selumetinib；而适应症方面，已由黑色素瘤拓展到多发性神经纤维瘤。

表2.1 全球已上市的MEK抑制剂药物

数据来源于药渡数据库

国内MEK抑制剂开发~5大品种！

国内对于MEK抑制剂的开发，当前共有5个临床品种，整体处于I~II期；处于临床II期研究的是上海科州的HL-085，处于临床I期研究的分别为江苏恒瑞的SHR-7390、正大天晴的TQB3234、基石药业的CS-3006、及复星医药的FCN-159；临床适应症开发以黑色素瘤为主要方向。

恒瑞公司的SHR-7390（2014年底CDE承办），临床拟用于结肠癌、肺癌、黑色素瘤，正在开展单药及与PD-1抑制剂SHR-1210联用的临床研究，且该品种已于美国开展I期临床试验；与恒瑞公司同期比较的多为天晴，天晴公司的TQ-B3234（2015年CDE承办）早于2016年开始招募临床试验者，时间上可以说与恒瑞是并驾齐驱，可以关注；

基石公司的CS3006临床I期试验首例入组时间为2018年10月，时间上就明显落后于恒瑞和天晴了；

复星医药的FCN-159也是2018年获得临床批准，但在2020年6月再次拿到了NMPA对于其适应症I型神经纤维瘤的批准；

而上海科州开发的HL-085（2016年CDE承办）早于2018年即开展了“NRAS突变晚期黑色素瘤的I/II期临床研究”，且于2019年进一步开展临床研究，题目为“评估HL-085联合维莫非尼治疗BRAF V600突变的晚期实体瘤患者的安全性和药代动力学的单臂、剂量爬坡和扩展的I期临床研究”。

表3.1 国内MEK抑制剂开发项目统计

数据来源于药渡数据库

小结

除上述品种外，全球大约还有近30几个品种在研，品种分布已成梯度；但就国内而言，目前开发公司较少，且临床阶段相对靠前，该方向的药物开发整体还是有一定的操作空间。而纵观Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，虽为肿瘤领域的经典通路，但至今对于通路中每个重要靶标的药物开发仍有较大空间。相信在未来，这条通路会给开发者带来更多的惊喜，同时给患者更多的帮助！